Самозарядное ПТРС было создано на основе опытной самозарядной винтовки Симонова обр. 1938 г. Фактически, ПТРС представлял собой укрупненную самозарядную винтовку. Симонов для работы автоматики применил энергию пороховых газов, частично отводимых из ствола после выстрела. ПТРС состояло из ствола с дульным тормозом и газоотводной камерой, ствольной коробки с прикладом, затвора, спусковой скобы, механизмов перезаряжания и ударно-спускового, прицельных приспособлений, магазина и сошки. Канал ствола был аналогичен ПТРД. Запирание ствола производилось перекосом вниз остова затвора. Отпиранием и запиранием управлял стебель затвора с рукояткой. По израсходовании патронов затвор вставал на останов, смонтированный в ствольной коробке. Магазин с рычажным подавателем шарнирно крепился к ствольной коробке, защелка его находилась на спусковой скобе. Патроны располагались в шахматном порядке. Снаряжался магазин обоймой (пачкой) с 5 патронами при откинутой вниз крышке. В принадлежность входило 6 обойм. Прицельные приспособления включали мушку с ограждением и секторный прицел, насеченный от 100 до 1500 м. через 50 м.  Максимальная прицельная дальность стрельбы из ружья составляла 1500 м. Наилучшие же результаты стрельбы по танкам достигались на дальности до 300 м. На этой дальности пуля ружья пробивала броню толщиной 35 мм. ПТР имело деревянный приклад с мягкой подушкой и наплечником, пистолетную рукоятку. Узкая шейка приклада использовалась для удержания левой рукой. Складные сошки крепились на стволе с помощью обоймы (вертлюга). Имелась рукоятка для переноски. В бою ПТР переносил один или оба номера расчета. На походе разобранное ружье - ствол и ствольная коробка с прикладом - переносилось в двух брезентовых чехлах. Благодаря автоматическому перезаряжанию стрелок мог вести огонь по движущимся с высокой скоростью боевым машинам противника не теряя времени на перезарядку.

Изготовление ПТРС было проще ПТР Рукавишникова (на треть меньшее число деталей, на 60% меньше станкочасов, на 30% - времени), но значительно сложнее ПТРД. Производство ПТРС требовало особой подготовки и материальных затрат. В 1941 г. было выпущено всего 77 ПТРС, в 1942 - 63,308. После испытаний 29 августа Государственный комитет обороны решил принять их на вооружение. Выпуск более простого ружья Дегтярева наладили быстрее, и в 1941 г. завод в Коврове изготовил 17,688 ПТРД, а в следующем году - в 10 раз больше.

Конечно, быстрота освоения нового оружия в производстве, отсутствие времени для всесторонних полигонных испытаний дали о себе знать. У ПТРД с большим трудом извлекались стреляные гильзы, у ПТРС случались сдвоенные выстрелы. К лету 1942 года все эти недостатки были устранены.

Помимо Симонова и Дегтярева в конкурсе на ПТР участвовали и другие конструкторы. Специальная группа из ОКБ-2 во главе с А. А. Дементьевым и двумя техниками Г.С. Гараниным и С.М. Крекиным разработала ружье с коротким ходом ствола под патрон 14.5х114. ПТР, разработанное группой Дементьева, хотя и несколько уступало ружью Симонова по скорострельности (семь выстрелов в минуту против десяти), но было заметно легче (17.3 килограмма против 24-х). Ружье Дементьева было испытано на полигоне и показало хорошие результаты, но на вооружение было принято доработанное по замечаниям ГАУ противотанковое ружье конструкции Дегтярева.

   В войска ПТР в соответствующих количествах попали как нельзя кстати – во время битвы под Москвой в районе деревень Петелино — Ширяево, восемь бронебойщиков, стреляя со 150—200 м, уничтожили два немецких танка. Последующие бои подтвердили высокие качества оружия. Так, в бою за станцию Луговая в одном из подбитых вражеских танков оказалось 18 сквозных пробоин. Расчеты противотанковых ружей успешно боролись почти со всеми видами бронетехники Вермахта. Если до войны ПТР рассматривалось как оружие ротного уровня, то в декабре 1941 взвод ПТР был введен уже на полковом уровне. Всего в дивизии по штату было 89 ПТР. Уже в 1942 году штат дивизии предусматривал 279 ПТР.

Однако, к 1943 году у немцев появились тяжелобронированные танки и САУ и ПТР уже не могли адекватно бороться с ними. Для борьбы с этими машинами было решено создать более мощное ПТР. Интерес вызвало ПТР конструкции Блюма. было разработано под специально созданный на основе гильзы 23-мм выстрела авиационной пушки патрон калибра 14.5-мм (14.5х147), который позволил придать бронебойной пуле начальную скорость 1,500 м/с. Новое ПТР значительно превосходило состоящие на вооружении ПТРД и ПТРС и представляло надежное средство борьбы со средними танками типа Pz-III и Pz-IV, позволяя пробивать 55 мм броню с дистанции до 100 м. Однако,  ПТР Блюма не было принято на вооружение. Немаловажную роль сыграло чрезвычайно высокое давление в стволе, что приводило к его быстрому износу, что было неэкономично. Помимо того, новое ПТР было бесполезно против «Тигров», «Пантер» и Pz-IV, которые получили усиленное бронирование и противокумулятивные экраны («фартуки»). 

  До конца войны ПТР довольно эффективно применялись против легкой бронетехники, расчетов орудий, пулеметных гнезд, амбразур ДОТов. Из ПТР стреляли и по вражеским самолетам. Есть данные, что бронебойщик А. Денисов 14 и 15 июля 1943 года под Орлом сбил два фашистских бомбардировщика. Не брезговали советскими ПТР и немцы, ведь ПТРС и ПТРД превосходили по своим характеристикам немецкие ПТР. Захваченные в боях с Красной Армией ружья ПТРС имели немецкое обозначение PzB 783(r).

Всего с 1941 по 1945 годы было выпущено около 400 000 ПТР.   

Следует рассказать и о недостатках советских ПТР. Они имели плохое качество подымать облако пыли или снега при стрельбе, благодаря чему демаскировали позицию расчета. Среди солдат даже ходила присказка про стрелков ПТР: «Удочка длинная, жизнь короткая». При борьбе с танками невысокие пробивные возможности ружей заставляли вести огонь с минимальных дистанций, что было очень тяжело психологически. Им была свойственна болезнь ПТР других стран- слабое заброневое действие пули. Да, пуля пробивала броню танков, но если за броней не находился член экипажа или жизненно важный агрегат, то танку ущерба это пробитие не наносило. В общем, ПТР были скорее полумерой, направленной на быстрое восполнение потерь лета 1941 в противотанковых средствах и играли роль скорее психологического средства для пехотинцев в окопах. По основным показателям, советские ПТР превосходили иностранные аналоги, вероятно по той причине, что создавались они в ходе войны, исходя из полученного опыта, а не до ее начала.    

После войны противотанковые ружья почти сразу  были заменены гранатометом РПГ-2. Однако на этом их служба не закончилась. ПТРС (а по некоторым сведениям и ПТРД), состоящие на вооружении северокорейской армии, получили от американских танкистов прозвище "buffalo guns" – "ружья на бизонов". Оно было дано за то, что пули, выпущенные из противотанкового ружья, легко пробивали броню американских танков М24 Chaffee. Также ПТРы воевали и во Вьетнаме, и в многочисленных африканских и ближневосточных конфликтах. До сих пор советское ПТР 1941 года выпуска может пробить броню, например состоящего на вооружении армии США (и не только) бронетранспортера М113.    

В армиях ведущих мировых держав быстро отказались от ПТР в пользу ручных гранатометов. Однако современные военные реалии привели к неожиданной реабилитации ПТР, хотя немного в другом качестве. Снабженные мощным оптическим прицелом и с более действенным патроном такие тяжелые снайперские винтовки могли выполнять массу функций: как снайперская винтовка для стрельбы с повышенных дистанций, как контртеррористическое средство для поражения противника в бронежилетах, как антиснайперское оружие, средство поражения легкой бронетехники (или же аппаратуры танков), низколетящих самолетов и вертолетов, средство дистанционного разминирования.  Во время Холодной войны в СССР всерьез задумывались над созданием таких винтовок для диверсантов, которые будут уничтожать американские ракеты сразу после их выхода из пусковой шахты.